PCSK9 억제제는 약속을 나타내지 만 더 많은 정보가 필요합니다.
새로운 종류의 항 콜레스테롤 약제 인 PCSK9 억제제는 심장 사회에서 많은 관심을 불러 일으키고 있으며 여러 가지 보고서에 따르면이 신약은 스타틴 복용에 어려움이있는 환자에게 훌륭한 대안이 될 수 있다고합니다. 처음 2 개의 PCSK9 억제제 인 Repatha (Evolucumab)와 Praluent (alirocumab)는 2015 년에 사용 승인을 받았습니다.
PCSK9 억제제 약물은 실제로 콜레스테롤 저하의 중요한 돌파구를 나타낼 수 있습니다.
그러나 장기적인 안전성과 효과 성은 아직 완전히 입증되지 않았습니다. 그것과 그들의 매우 높은 비용 때문에 오늘날 대부분의 의사들은 여전히 임상 의학에서 적절한 위치를 확신 할 수 없습니다.
PCSK9 억제제는 어떻게 작동합니까?
이 약물은 간에서 "프로틴 전환 효소 서브 틸리 신 / 케신 9"(PCSK9)라고 불리는 콜레스테롤 조절제를 억제합니다. 간 세포의 표면에는 LDL 수용체가 포함되어 있습니다. LDL 수용체는 순환하는 LDL 입자 ( LDL 콜레스테롤 이 포함되어 있음)를 묶어 혈액에서 제거합니다. LDL 입자와 LDL 수용체는 모두 간세포로 이동하여 LDL 입자가 분해됩니다. LDL 수용체는 간 세포 표면으로 되돌아 가서 더 많은 LDL 입자를 "함정에 빠뜨릴"수 있습니다.
PCSK9는 또한 LDL 수용체에 결합하는 조절 단백질이다. PCSK9에 결합 된 LDL 수용체는 세포 표면으로 재순환되지 않고 대신 세포 내부에서 분해된다.
따라서 PCSK9는 혈류에서 LDL 콜레스테롤을 제거하는 간 기능을 제한합니다. PCSK9를 억제함으로써이 신약은 LDL 콜레스테롤을 제거하고 LDL 혈중 농도를 감소시키는 간 기능을 효과적으로 개선합니다.
PCSK9 억제제를 고용량 스타틴 요법에 추가하면 LDL 콜레스테롤 수치가 일상적으로 50mg / dL 이하로, 종종 25mg / dL 이하로 떨어집니다.
PCSK9 억제 물
2000 년대 초 PCSK9 조절 단백질이 발견되었을 때, 과학자들은이 단백질을 억제하면 LDL 콜레스테롤 수치가 상당히 감소해야한다는 것을 즉시 인정했다. 제약 회사들은 즉시 PCSK9 억제제를 개발하기위한 경쟁에 돌입했습니다.
놀랍게도,이 약 중 두 개는 이미 임상 시험에서 개발 및 시험되었다. evolucumab (Amgen이 개발 한 Repatha)와 alirocumab (Praluent, Sanofi and Regeneron이 개발). 이 약물들은 모두 단일 클론 성 항체 이며, PCSK9에만 효과가 있고 (이론적으로는 적어도) 다른 곳에서는 효과가 없도록 설계되었습니다. 그들은 모두 피하 주사 (인슐린 요법과 같은)에 의해 투여되며 한 달에 한두 번 투여됩니다.
PCSK9 억제제를 사용한 임상 시험
초기 신약 임상 시험은 evolucumab (OSLER 임상 시험)과 alirocumab (ODYSSEY 시험)으로 수행되었으며, 이들 신약의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 고안되었습니다.
이 임상 시험에서 콜레스테롤 수치가 치료가 어려웠던 것으로 밝혀진 4500 명이 넘는 환자가이 약 중 하나를 받았다. 환자들은 스타틴 (statin) 약물과 함께 PCSK9 저해제 또는 스타틴 (statin) 약물을 단독으로 투여 받도록 무작위 추출 하였다. PCSK9 억제제만으로 치료 된 환자는 없었다.
모든 연구 참가자는 스타틴을 받았다.
이러한 모든 시도의 결과는 비슷했다. LDL 콜레스테롤은 스타틴 단독으로 치료 한 대조군에 비해 PCSK9 억제제를 투여 한 환자에서 약 60 % 감소했다. 이러한 초기 임상 시험은 심혈 관계 결과의 개선을 측정하기 위해 특별히 설계된 것은 아니지만 PCSK9 억제제를 투여하기 위해 무작위 추출 된 사람들의 관찰 된 결과는 유망한 것으로 보였다.
2016 년 말에 GLAGOV 연구에서 evolocumab과 statin 또는 statin 단독 치료군으로 무작위로 선정 된 관상 동맥 질환 (CAD) 환자 968 명에서 evolocumab을 투여받은 사람들은 체중이 평균 1 % 감소한 것으로 나타났습니다 그들의 죽상 경화 반의 - 아주 좋은 결과.
PCSK9 억제제 인 FOURIER 시험에서 임상 결과를 평가하기 위해 설계된 첫 번째 주요 임상 시험은 2017 년 초에 발표되었습니다.이 대규모 연구는 CAD를 사용하여 27,000 명이 넘는 환자를 등록한 후 다시 무작위로 투여하여 에볼로 맙 약과 스타틴 단독 치료를 무작위로받습니다. 22 개월의 평균 추적 관찰 기간 후, evolocumab 군의 임상 결과는 통계적 관점에서 유의미하게 향상되었지만 단지 완만 한 정도였다. 특히 심장 마비의 위험은 1.5 %, 침습적 인 의학 요법의 위험도 1.5 %, 뇌졸중 위험은 0.4 % 감소했습니다. 사망률은 크게 감소하지 않았다. 추적 기간이 길어질수록 임상 적 이익의 크기가 향상 될 것이지만, 확실한 경우에 대한 기록은 몇 년이 걸릴 것입니다.
PCSK9 억제제로 인한 부작용
PCSK9 억제제를 사용한 임상 연구에서 대부분의 환자는 주사 부위에서 주로 피부 반응을 일으켰지 만 부작용에는 근육통 ( 스타틴 의 근육 부작용 과 유사) 및 신경인지 장애 (특히 기억 상실 및 기억 상실). 초기 연구에서이 후자의 부작용은 PCSK9 억제제에 무작위로 배정 된 환자의 약 1 %에서 나타났습니다.
인지 문제 의 발생률은 낮지 만 몇 가지주의 깃발을 제기했습니다. FOURIER 임상 시험의 하위 연구에서, 스타틴만을 투여받는 사람과 비교했을 때, 에볼로 캅과 스타틴을 복용하는 사람들 사이에인지 기능에는 유의 한 차이가 없었습니다. 그러나 오랜 기간 콜레스테롤 수치를 매우 낮게 유지하는 것이 어떤 약물을 사용하든 인식 저하의 위험을 증가시킬 수 있는지 여부는 여전히 의문입니다. 이 중요한 질문에 대해 더 잘 이해하기 위해서는 장기간 추적 조사가 필요합니다.
전망에있는 PCSK9 억제 물
PCSK9 억제제는 실제로 콜레스테롤 치료 및 심혈관 위험 감소에 중요한 돌파구가 될 수 있습니다. 그러나 많은 열성 심장 학자들이 열정을 표현하고 있음에도 불구하고, 우리는 지금 당장은 적절한 관점으로 사물을 보관해야합니다.
첫째 , 이들 신약의 심혈 관계 결과는 비교적 단기간의 연구에서 상당히 개선 된 것으로 보이지만, 지금까지의 개선 정도는 그리 크지 않습니다. 이러한 약물이 얼마나 많은 이익을 창출 하는지를 실제로 확인하려면 장기 추적 조사가 필요하며, 특히 장기간 사망률 혜택을 제공 할 것인지 여부를 확인해야합니다.
둘째 , 현대의 모든 "디자이너 약물"(특정 분자 표적을 위해 만들어진 의약품)과 마찬가지로 PCSK9 억제제는 매우 비싸다. 적어도 초기 단계에이 약의 사용은 가족 중 고 콜레스테롤 혈증 환자와 같이 스타틴으로는 위험을 크게 줄일 수없는 위험이 높은 사람들로 제한 될 것입니다.
셋째 ,이 약물들이 스타틴 치료법의 대체 물질로 논의되고 있지만, 현재까지의 임상 시험 에서 스타틴 (statins)이 아닌 스타틴 (statins) 이외에 사용되었다는 점에 유의해야합니다. 따라서 실제 스타틴 대체제로 판명 될지 여부를 알려주는 임상 데이터는 없습니다.
넷째 , PCSK9 약물의 안전성 프로파일은 지금까지는 유망 해 보이지만 공개적인 질문이 남아있다. 특히 장기간 콜레스테롤을 초저 수 수준으로 끌어 올리는 것이인지 기능과 관련하여 특히 부분적으로 비생산적인 것으로 드러날 수 있는지 여부에 관해서 말입니다.
> 출처 :
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, 외. Statin 치료 환자에서 Evolocumab이 관상 동맥 질환의 진행에 미치는 영향 GLAGOV 무작위 임상 시험. JAMA 2016. DOI : 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, 외. 지질 및 심혈관 사건을 감소시키는 Alirocumab의 효능 및 안전성. N Engl J Med 2015; DOI : 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, 외. 심혈관 질환 환자에서 Evolocumab 및 임상 결과 N Engl J Med 2017; DOI : 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, 외. 지질 및 심혈관 사건을 감소시키는 Evolocumab의 효능 및 안전성 N Engl J Med 2015; DOI : 10.1056 / NEJMoa1500858.
> 스톤 뉴저지, 로이드 존스 DM. LDL 콜레스테롤을 낮추는 것은 좋지만 방법과 사람은 누구입니까? N Engl J Med 2015; DOI : 10.1056 / NEJM1502192.