몸에는 여러 종류의 백혈구가 있습니다. 한 종류 의 림프구 는 B 세포와 T 세포의 두 가지 주요 유형으로 나뉩니다. 여기 암 치료의 맥락에서, 우리는 주로 두 번째 유형 인 T 세포에 관심이 있습니다.
그렇다면 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 치료법은 무엇입니까? 간단히 말해서, 그것은 자신의 T 세포를 유전 적으로 프로그램하여 암을 인식하고 공격하는 능력을 향상시키는 최첨단 치료법입니다.
이것은 여러 유형의 면역 요법 중 하나입니다. 이런 종류의 치료법 뒤에 생명 공학에 관심이 있다면, CAR T 세포 치료법이 어떻게 작용하는지에 대한보다 자세한 설명이 그 관점을 제공합니다.
여기서 초점은 이러한 "살아있는 요법"과 종양 세포를 인식하고 공격하여 암과 싸우는 신체의 "면역계 병사"인 T 세포를 통해 작동하는 다른 유사한 치료법에 있습니다. 몸의 T 세포를 사용하는 일부 암 치료법은 이미 승인되었으며 다른 약물은 조만간 추적 될 것으로 예상됩니다.
면역 기반 치료로 길을 닦으십시오.
암과 싸우기 위해 몸의 면역 체계를 고치는 것은 완전히 새로운 것이 아닙니다. 실제로 이미 FDA 승인을받은 T- 세포 반응에 초점을 맞춘 그러한 치료법의 예로는 sipuleucel-T, ipilimumab 및 blinatumomab이 있습니다.
치료 | 암 유형 | 면역 시스템 액션 |
Sipuleucel-T (프로 베니 지) | 진행성 전립선 암의 특정 사례 |
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이필리 무맵 (Yervoy) | 악성 흑색 종 피부암의 특정 사례 |
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Blinatumomab (Blincyto) | 성인과 어린이에서 재발 성 또는 난치성 B 세포 전구체 급성 림프 구성 백혈병 (ALL) |
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그 중 하나 인 sipuleucel-T는 혈류에서 개별적으로 수집되어 실험실에서 처리 된 면역 세포를 사용한다는 점에서 CAR T 세포 요법과 매우 유사합니다. 그들은 활성화되어 종양 세포에보다 반응하도록 만들어졌고, 치료로 혈류로 다시 주입되었습니다.
Sipuleucel-T는 종양 세포에 반응하기 위해 유 전적으로 조작 되는 것이 아니라 면역 세포가 반응하도록 훈련 되었으므로 CAR T 세포 요법이 아닌 "자가 백신"또는 "자가 세포 면역 요법"으로 간주됩니다 .
ipilimumab (위)과 같은 면역 체크 포인트 억제제는 신체 면역 시스템에 "브레이크 적용"또는 "기체 페달을 밟는"다양한 면역 메커니즘을 사용하여 암에 대한 면역 방어력을 강화하려고 노력합니다. Ipilimumab은 이런 방식으로 작동하는 약의 한 예일뿐입니다. 면역 체크 포인트 억제제의 또 다른 예는 pembrolizumab (Keytruda)로, PD-1이라는 T 세포의 "on-off switch"를 목표로합니다.
CAR-T 세포 치료법 : 진정한 "생체 약물"
CAR-T 세포 요법은 분명히 그들 자신의 별개의 실체입니다. 몸에서 T 세포를 추출하고 종양 세포를 더 잘 인식하고 죽 이도록 유전자 프로그램을 작성한 다음 살아있는 치료법으로 다시 도입합니다. 세포는 21 일 만에 조작 및 재배 될 수 있으며 혈류로 다시 주입됩니다.
CAR T 세포 요법은 다른 치료법을 시도하기 전에 사용되는 치료법이 아닙니다. 적어도 현재는 그렇지 않습니다. 이 새로운 치료법은 일반적으로 말기 병기의 환자에게 수술, 화학 요법 및 방사선 요법을 포함한 전통적인 암 치료법이 효과가 제한적이라는 사실로 인해 일반적으로 발생합니다.
따라서 현재까지 CAR-T 세포 치료법은 미국에서 치료법으로 간주되기 때문에 임상 시험에 등록한 환자에게만 제공되었지만 곧 바뀔 수 있습니다. CAR-T 세포 치료제는 FDA의 승인을 받아 2017-2018 년 사이에 임상 시험을 통하지 않고 이용할 수 있습니다.
임상 적으로 개발되고있는 주요 후보들의 간단한 목록이 다음과 같습니다.
노바티스의 CTL019 (tisagenlecleucel)
CTL019는 CD19- 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR) - 기반 T- 세포 치료법이다.
이전 문장을 풀어서 시작합시다. CD19는 B 세포라고 불리는 특정 면역 세포의 분자이며,이 세포는 특정 종류의 백혈병 및 림프종 의 근원이 될 수 있습니다.
CTL019의 단회 투여는 치료 옵션이 부족한 연구에서 환자의 점수에 오랜 remissions과 치료법 (아직 알려지지 않음)을 가져 왔습니다.
CTL019가 현재 고려되고있는 질병의 퇴보가 있습니다 :
- CTL019는 재발 성 / 난치성 확산 성 B 세포 림프종 (DLBCL)을 가진 성인 환자의 치료를 위해 FDA Breakthrough Therapy 지정을 받았다. (림프종은 일반적으로 호 지킨 (Hodgkin)과 비호 지킨 (Non-Hodgkin)의 두 가지 기본 그룹으로 분류됩니다. 가장 흔한 비호 지킨 림프종은 DLBCL입니다.
- CTL019는 또한 B 세포 급성 림프 구성 백혈병 (ALL)을 가진 재발 성 또는 난치성 소아 및 젊은 성인 환자의 치료에 대한 승인을 받기 위해 마련되었습니다.
CTL019는 FDA의 Oncologic Drugs Advisory Committee로부터 만장일치 (10-0)의 승인을 얻었습니다. 이는 최종 승인을 약속하는 것으로 보입니다. 노바티스는 CTL019가 소아 및 젊은 성인 환자에서 재발 성 또는 난치성 B 세포 ALL 치료제로 승인 될 것을 목표로하고 있습니다. 백혈병은 1 위가 유방암이며 ALL이 유방암의 약 25 %를 차지하는 가장 일반적인 형태입니다. B 세포 ALL과 T 세포 ALL을 포함하여 다양한 유형의 ALL이 있으며, 자궁 내 부속 유형은 예후를 나타냅니다.
CTL019는 현재 우선 검토 중이며 적시 승인을 받아야 CAR-T 세포 치료법을 처음 사용할 수 있습니다. CAR T 세포 치료는 백혈병이 표준 치료에 반응하지 않는 소아 및 소아에게만 제공됩니다. 이 환자들은 일반적으로 예후가 좋지 않지만 약 12 개국에서 치료법을 시험하는 중추적 인 임상 시험에서 83 %의 환자가 완화되었습니다. 1 년 후, 2/3가 그렇게 남아있었습니다.
이 치료법은 백혈병 B 세포뿐만 아니라 건강한 세균 다양성을 파괴하기 때문에 환자는 감염으로부터 환자를 보호해야합니다. 그들은 보호 조치로 면역 글로블린을 몇 개월마다 주입합니다.
가장 흔한 부작용 중 하나가 사이토킨 방출 증후군으로, 고열과 독감 같은 증상을 일으켜 환자가 집중 치료를받는 위험한 경우가 있습니다. 다른 주요한 걱정은 일시적인 혼란이나 잠재적으로 치명적인 뇌 부종을 유발할 수있는 신경 독성입니다.
노바티스는 환자의 안전을 보장하기 위해 가능한 한 광범위하고 적극적으로 약물을 투여하면서 전형적인 제품 출시를 계획하지 않습니다. 이 회사는 대신 치료를 위해 30 ~ 35 개의 의료 센터를 지정합니다. 많은 사람들이 임상 시험에 참여했으며 모두 광범위한 훈련을 받았다.
Kite Pharma의 Axicabtagene Ciloleucel
캘리포니아 산타 모니카에 본사를두고있는 Kite Pharma는 CAR 및 T 세포 수용체 조작 세포 치료법에 중점을 둔 회사입니다. 카이트는 난치성 공격적 비호 지킨 림프종 (NHL) 환자의 치료를 위해 현재 미국에서 우선 검토중인 axicabtagene ciloleucel이라는 CAR T 세포 요법을 개발 중이다. 불응 성 공격적 NHL 환자는 6 개월 생존 확률이 50 %에 불과하여 심각한 예후를 경험합니다. 이것은이 환자들에 대한 긴급한 의학적 필요성을 강조합니다.
CTL019와 마찬가지로 axicabtagene ciloleucel도 B 세포 림프종 및 백혈병의 세포 표면에 발현되는 항원 CD19를 표적으로합니다. 환자의 T 세포는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하여 항원 CD19를 표적으로하도록 조작됩니다.
약물 개발 및 승인 과정에서 axicabtagene ciloleucel은 CTL019와 비슷한 프로필을 가지고 있는데 B 세포 기원을 가진 악성 종양에 초점을 맞추지 만 B 세포 ALL은 임상 개발의 일부가 아닌 것으로 보인다 이 때.
여기 axicabtagene ciloleucel이 현재 고려되고있는 질병의 쇠퇴가 있습니다 :
- Axicabtagene ciloleucel은 미국 FDA와 PRIME (Posterior Medicines)에 대한 규제 지원으로 확산 성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 변형 된 여포 성 림프종 (TFL) 및 기본 종격동 B 세포 림프종 (PMBCL)에 대한 획기적인 치료 지정 지위를 부여 받았습니다. EU의 DLBCL.
FDA의 획기적인 치료법으로 받아 들여지는 것은 axicabtagene ciloleucel의 단일 주입 후 82 % (p <0.0001)로 기록 된 객관적 반응률 (ORR)의 주요 평가 항목 인 ZUMA-1 2 단계 임상 시험의 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 평균 추적 관찰 기간 인 8.7 개월에 44 %의 환자가 지속적인 반응을 보였고, 이는 완전 반응 (CR) 환자의 39 %를 포함했다.
일반적인 부작용으로는 감염과 싸우는 건강한 세포가 고갈되고 혈액이 응고 될 수 있습니다. CTL019와 마찬가지로 가장 흔한 부작용 중 하나가 사이토킨 방출 증후군 (cytokine release syndrome)으로, 고열 및 독감 같은 증상을 일으켜 환자가 집중 치료를 받기에 위험 할 수있는 경우도 있습니다. 뇌증은 일시적인 혼란이나 치명적인 뇌 부종을 유발할 수 있습니다. 질병 재발로 인한 것이 아닌 등록 재판 과정에서 3 건의 사망이 있었는데 그 중 2 건은 axicabtagene ciloleucel과 관련된 것으로 간주되었다. 다시,이 약의 임상 발달은 조심스럽게 진행될 것으로 예상됩니다.
GoCAR-T, Bellicum Pharmaceuticals의 고체 종양 후보자
텍사스 휴스턴에 소재한 Bellicum Pharmaceuticals, Inc.는 BPX-601 (효능을 향상시키기 위해 독점적 인 iMC 활성화 스위치로 설계된 고형 종양의 경우 GoCAR-T 후보, 1 단계)과 BPX-701 CaspaCIDe 안전 스위치로 설계된 고형 종양의 경우 , TCR 후보 물질, I 단계).
그래서, 그게 무슨 뜻입니까? 본질적으로,이 그룹은 CAR T 세포 기술을 정제하여 임상가가 T 세포 반응을보다 잘 제어 할 수 있도록 할 것입니다. GoCAR-T 세포는 암세포 와 rimiducid라는 물질 모두에 노출되었을 때 완전히 활성화되도록 설계되었습니다. 따라서 이상적으로 임상가는 rimiducid 투여 일정을 조정하여 CAR-T 세포의 활성화 정도를 조절할 수 있지만 세포 사멸은 여전히 종양에 따라 달라질 수 있습니다.
기타 지원자
Juno는 현재 CD19를 대상으로하는 CAR-T 세포 제품인 JCAR017에 주력하고있는 회사입니다. Juno는 JCAR017을 NHL을 위해 2018 년에 시장에 출시 할 예정입니다. 이 회사는 Celgene과 파트너 관계를 맺고 있습니다.
ZIOPHARM Oncology는 CD19 관련 제품을 보유하고 있으며 재발 성 / 난치성 급성 골수성 백혈병 (AML)에 대한 CD33 특이 적 CAR T 세포 요법을 연구하고 있습니다. NantKwest는 암, 전염병 및 염증성 질환을 치료하기 위해 NK (natural killer) 세포를 사용하는 면역 요법 회사입니다.
이 회사의 NK 세포 기반 플랫폼은 활성화 된 NK 세포 (aNK)를 사용하는 직접적인 살상의 3 가지 다른 작용 방식에 의해 암 또는 감염된 세포에 대한 세포 사멸을 유도하도록 설계되었습니다. haNKs를 이용한 항체 매개 성 살상, taNKs를 이용한 표적 활성화 살상.
한 단어
CAR-T 세포 치료의 초기 결과 중 일부는 전에는 그런 옵션이 없었던 환자 그룹에게 새로운 치료법을 제공하면서 매우 흥미 진진했습니다. 그러나 최소한의 독성으로 가능한 한 효과적으로 이러한 치료법을 만드는 데는 많은 어려움이있었습니다.
연구원들이 이러한 치료법에서 활용되는 면역 반응과 표적 악성 종양에 미치는 영향에 대해 더 많이 알게되면 위험과 이점에 대한 명확한 그림이 나타납니다.
> 출처 :
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> Morris EC, Stauss HJ. 혈액 학적 악성 종양에 대한 T 세포 수용체 유전자 치료의 최적화 피 . 2016; 127 (26) : 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. 혈액 학적 악성 종양에 대한 CD19- 타겟 CAR T- 세포 치료제 : 현재까지 임상 결과를 해석. 피 . 2016; 127 (26) : 3312-3320.