ALK 양성 폐암의 정의와 치료

by Lynne Eldridge, MD

폐암에서의 EML4-ALK와 Cryzotinib의 역할

의사가 ALK 재 배열이나 ALK 양성 폐암이 있다고 말하면 통역없이 외국어를 구사하는 것처럼 느껴질 수 있습니다. ALK는 정확히 무엇이며, ALK 재 배열은 얼마나 일반적인 것이며, ALK 양성 폐암 환자는 어떻게 치료됩니까?

ALK 돌연변이의 정의

ALK 재배치는 폐암 세포와 같은 암 세포에서 발생할 수있는 유전자의 이상입니다.

빠른 검토로서, 유전자는 DNA의 염색체 부분으로 우리의 눈 색깔 및 머리 색깔과 같은 것들을 코드합니다. 또한 우리 몸이 원활하게 움직일 수 있도록하는 과정을 수행하는 단백질을 코드하는 청사진이거나 세포를 분열시키고 자라게합니다.

암세포는 암 세포가되는 과정에서 여러 유전자 돌연변이 (유전자의 변화)를 거친 세포입니다. 인간과 마찬가지로 모든 암은 다르며 다른 돌연변이와 유전 적 변화를 낳습니다. 이러한 돌연변이 유전자는 비정상적인 기능을 수행하는 단백질 (예 : 암의 성장을 촉진시키는 단백질)을 코드합니다.

2007 년에 발견 된 ALK 돌연변이는 ALK (퇴행성 림프종 키나아제)라는 유전자의 돌연변이입니다.이 돌연변이는 실제로 유전자 재배치 - ALK와 EML4 (echinoderm microtubule-associated protein 이런 비정상적인 유전자 (융합 유전자)는 차례로 티로신 키나아제 (tyrosine kinase)라고 불리는 비정상적인 단백질을 암호화합니다 (많은 종류의 티로신 키나아제가 있습니다).

티로신 키나아제는 화학적 전달자 (chemical messenger)로 작용하는 효소 (단백질)로서 세포 성장 센터에 신호를 보내 세포가 분열하고 번식하도록합니다. 간단하게, 티로신 키나아제는 암의 성장을 "유도"시키거나 지시한다 (EML4-ALK 융합 유전자와 같은 돌연변이는 "운전자 돌연변이"로 알려져있다)

이 발견의 흥미 진진한 부분은 티로신 키나아제 (이 경우에는 융합 단백질 EML4-ALK)를 차단하는 약물 인 티로신 키나아제 억제제로 치료할 수 있고 세포에 알리는 신호를 차단하여 암의 성장을 억제 할 수 있다는 것입니다 나누기. 근본적으로 암의 "on-off"스위치를 제어함으로써 이러한 약물은 ALK 돌연변이가있는 암으로 생활하는 일부 사람들의 삶을 개선했습니다.

어떤 사람들은 EGFR 돌연변이 라 불리는 비소 세포 성 폐암 환자에게서 발견되는 또 다른 돌연변이에 대해 잘 알고 있습니다. 이 돌연변이는 또한 비정상적 티로신 키나아제 단백질의 형성을 가져오고, EGFR 티로신 키나아제 억제제 타세바 (erlotinib) 는이 돌연변이에 양성인 종양을 가진 많은 폐암 환자의 수명을 연장시켰다.

다음 기사에서는 암세포에서 돌연변이의 역할에 대해 자세히 이야기합니다.

ALK 양성 폐암이란 무엇입니까?

ALK 양성 폐암이란 ALK 돌연변이 (EML4-ALK 융합 유전자)에 양성 반응을 보이는 폐암 환자를 말합니다.이 돌연변이는 비소 세포 성 폐암 환자 의 3-5 %에 존재합니다. 언뜻보기에는 적은 숫자로 들릴지 모르겠지만 미국에서 매년 2017 년에 200,000 명이 넘는 폐암으로 진단 된 많은 수의 사람들을 고려해 볼 때 그 수가 실제로 상당히 많습니다.

ALK 재 배열은 폐암에서만 볼 수 있습니까?

이 EML4-ALK 융합 유전자는 신경 모세포종 및 퇴행성 대 세포 림프종을 가진 일부 사람들 에게서도 발견됩니다.

암 환자의 돌연변이에 대한 설명

혼란스럽고 중요한 점은 EML4-ALK 융합 유전자가 유방암 (일부 다른 암)의 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이와 같은 유전 돌연변이 가 아니라는 것입니다. EML4에 양성인 폐암 -ALK 융합 유전자는이 돌연변이가있는 세포에서 태어나지 않았으며 부모로부터 이러한 돌연변이를 갖는 경향을 상속받지 못했다. 대신, 이것은 암 발달의 일부로 일부 암세포에서 발생하는 획득 된 돌연변이 입니다.

진단

ALK 돌연변이는 종양 샘플의 분자 프로파일 링 에 의해 진단 됩니다 . 폐 생검 이나 폐암 수술에서 적절한 조직을 얻는 것이 중요합니다. 연구자들은 유전자 검사가 완료되기 전에 ALK 돌연변이가 존재 하는지를 결정하는 방법을 찾고 있거나 유전자 검사를 대신 할 수있는 방법을 찾고있다. ALK 돌연변이가있을 수 있음을 암시하는 몇 가지 사항은 다음과 같습니다.

Bloodwork - CEA (carcinoembryonic antigen)라는 테스트는 ALK 돌연변이가있는 사람에게서 음성 인 경향이 있습니다.
방사선학 - 한 연구에서, ALK에 양성인 종양은 단단한 것처럼 보였고 분쇄 된 유리 외관 (ground glass appearance)이 없었습니다. 대조적으로 돌연변이가없는 환자의 50 %는 유리 모양의 방사선학 연구를 받았다.

그러나 현재로서는 분자 프로파일 링 (유전자 검사)이 가장 좋은 검사이며 치료 표준입니다.

ALK 돌연변이를 일으킬 가능성이있는 사람은 누구입니까?

폐암에 존재하는 돌연변이 유형은 폐암 의 유형에 따라 다릅니다. EML4-ALK 융합 유전자는 폐 선암 ( lung adenocarcinoma) 이라고 불리는 비소 세포 성 폐암 환자에서 가장 흔합니다. 즉, 드물게 ALK는 폐의 편평 세포 암종 (다른 유형의 비소 세포 폐암)과 소세포 폐암 환자 에게서도 발견되었습니다 .

ALK 융합 유전자를 가질 확률이 더 높은 사람들도 있습니다. 젊은 환자, 담배를 한번도 피우지 않은 (또는 담배를 거의 피지 않은) 여성, 여성 및 동아시아 민족을 포함 합니다. 최근 연구에서 40 세 미만의 환자는 EML4-ALK 융합 유전자에 대해 거의 50 % 의 양성 반응을 보인 것으로 나타났습니다 (폐암을 앓는 모든 연령층의 3 ~ 5 %와는 대조적 임).

누가 ALK 돌연변이 (재배치)에 대한 테스트를 받아야합니까?

여러 기관이 ALK 돌연변이 검사 대상자에 대한 가이드 라인을 개발하기 위해 함께 노력해 왔습니다. 합의에 따르면, 진행성 선암이있는 모든 환자는 성별, 흡연력, 기타 위험 인자 및 인종에 관계없이 ALK 및 EGFR 돌연변이 모두에 대해 검사해야합니다.

한 가지 한계는 일부 종양이 다른 종류의 폐암으로 보이는 부분을 가지고 있다는 것입니다. 예를 들어, 생검의 한 부분에있는 조직은 선암처럼 보이고 생검 샘플의 다른 부분에있는 조직은 작은 세포 폐암처럼 보일 수 있습니다.

의사가이 가이드 라인을 작성할 수있는 몇 가지 예외가 있습니다. 예를 들어, 비록 폐암의 유형이 선암으로 보이지는 않지만 흡연을 한 적이없는 사람을 대상으로 한 테스트가 권장됩니다. 이러한 지침은 이러한 돌연변이에 대해 더 많이 알게되면 바뀔 것이며, 다른 돌연변이가 발견되고 후속 치료법이 개발 될 것입니다.

ALK 양성 폐암은 어떻게 치료됩니까?

비록 2007 년에 폐암의 ALK 재 배열이 발견되었지만,이 돌연변이가있는 사람 (그리고 전이성 폐암 환자)을위한 치료 (현재 4 개)는 FDA에 의해 이미 승인 된 상태입니다. 지난 수십 년 동안 생존율을 크게 증가시키지 못했던 폐암 치료법의 배경에서 FDA의 승인은 - 재배치 발견 후 불과 4 년 만에 흥분되는 것입니다.

승인 된 첫 번째 약에 대해 이야기하고 ALK 재 배열이있는 환자에게 승인 된 추가 약을 언급하겠습니다.

어떻게 작동 합니까? 약물 - Xalkori (crizotinib) 는 티로신 키나아제의 억제제입니다. 이 경우, Xalkori는 폐암 세포 표면의 티로신 키나아제 수용체에 결합하여 비정상적인 ALK 단백질을 억제합니다. 이것을 이해하는 더 쉬운 방법은 키로 티로신 키나아제 수용체를 잠그는 것과 티로신 키나아제 단백질 (비정상적인 유전자에 의해 만들어 짐)으로 생각하는 것입니다. ALK 돌연변이가있는 사람은 비정상적인 키를 가지고 있습니다. 열쇠가 삽입되면 신호가 성장 센터로 전송되어 세포가 멈추지 않고 분열됩니다. Xalkori와 같은 약품은 열쇠 구멍을 막음으로써 작동합니다. 정문에 열쇠 구멍을 콘크리트로 채우는 것과 같습니다. 열쇠 (비정상적인 단백질)가 자물쇠 (수용체와 결합)에 들어갈 수 없기 때문에 세포가 분열하고 성장하기위한 신호가 결코 통제 장소에 도달하지 못하고 세포 분열 (종양의 성장)이 중지됩니다.

얼마나 잘 작동합니까? 연구에 따르면 Xalkori로 치료하면 무 진행 생존 기간의 중앙값이 7-10 개월이됩니다. 약물에 대한 반응률은 대략 50-60 %입니다. 이것은 다른 암 치료법과 비교할 때 특히 현저하지는 않으나, 이전 연구에서 기존 화학 요법을 이미 받았거나 실패한 경우가 많았으며 기존의 화학 요법에 대한 기대 반응률은 평균 약 10 %에 불과했습니다 약 3 개월의 무 진행 생존.

Xalkori의 반응률이 표준 화학 요법보다 더 좋지만, Xalkori가 전반적인 생존율을 증가 시킨다는 연구 결과는 없습니다. 그러나 생존은 중요하지만 삶의 질 또한 중요합니다. 암의 진행을 지연시키는 것은 암과 관련된 증상을 감소시킬 가능성이 높으며, 사실상 Xalkori로 치료받는 환자는 폐암과 관련된 증상이 더 적습니다 ( 호흡 곤란 , 흉부 통증 및 피로의 감소).이 연구가 정확하게 평가되었는지 이 연구에서 사람들은 증상이 진행되면 다른 치료법을 "교차 (cross-over)"하고 사용하도록 허용했기 때문에 생존율에 영향을 미친다. 더 많은 사람들이 화학 요법을 중단하고 다른 방법보다 crizotinib로 전환했습니다.

Xalkori가 승인 된 이후 ALK 양성 폐암의 치료를 위해 다른 약제가 승인되었습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

지 카디아 (ceritinib)
Alectinib (alencensa)

또한 ALK 양성 폐암 인 Alunbrig (brigatnib)에 대한 새로운 약물이 2017 년 4 월 28 일에 승인되었습니다.

현재로서는 alectinib이 crizotinib (25.7 개월 대 10.4 개월)보다 더 오래 진행되지 않는 생존율을 보였고 부작용이 적었습니다. 즉, 종양 전문의와상의하여 이들 약물 중 어떤 것이 가장 효과적 일지에 대해 이야기하는 것이 중요합니다.

티로신 키나아제 억제제는 폐암의 치료법이 아니라 당뇨병 치료제로서 종양이 "잘 지켜 질 수 있도록하는 것"이 아니라 병을 치료할 수 있다는 점을 명심해야합니다. 앞으로 특정 돌연변이가있는 특정 유형의 폐암이 당뇨병과 같은 다른 만성 질환처럼 치료 될 수 있기를 희망합니다.

저항

불행히도, 사람들의 절반 이상이 치료에 잘 반응하더라도, 저항은 거의 항상 시간이 지남에 따라 발달하고 약물은 효과를 잃습니다. 저항력이있는 사람들에게는 여전히 옵션이 있습니다. Alectinib은 crizotinib에 내성이있는 ALK 양성 폐암 환자에게 2013 년에 획기적인 명칭이 부여되었습니다. 2014 년 3 월 또 다른 약물 인 Zykadia (ceritinib)가 FDA에 의해 획기적인 치료를 받았다. Zykadia에 대한 초기 반응률은 Xalkori의 경우와 비슷했습니다. 또한, Xalkori에 대한 저항성을 개발 한 많은 사람들이 Zykada에 반응했습니다. 저항력이있는 사람들을 대상으로 한 임상 시험 에서 새로운 약제가 연구되고 있으며, 일부 연구자들은 장래에 저항성이 발달함에 따라 환자가 순차적으로이 약제로 치료 될 수 있기를 바라고있다.

또한, 종양은 종종 시간이 지남에 따라 변화합니다 (새로운 돌연변이를 개발합니다). 때로는 다른 치료 가능한 돌연변이 (예 : EGFR)를 표적으로 삼는 약물이 종양이 초기에 EGFR 돌연변이가 양성이 아닐지라도 작동 할 수 있습니다. 가까운 미래에 우리는 다른 만성 질환을 치료하는 것과 거의 같은 방식으로 폐암 (적어도이 아형)을 치료할 수 있기를 희망합니다.

폐암에 대한 임상 시험을 찾는 방법

어떤 약물이 최고입니까?

현재 시행중인 4 가지 약물 중 어느 것이 효과가 있는지에 대해 더 많은 것을 배우려는 임상 시험이 진행 중입니다. 최신 약물 (ALK 재 배열 및 다른 돌연변이 모두)이 뇌에 대한 전이를 더 잘 치료할 수 있다는 몇몇 증거가 있습니다. 많은 독소 (화학 요법 및 표적 치료 포함)가 뇌로 들어가는 것을 방지하는 일련의 단단히 짠 모세 혈관이 있기 때문에 현재 폐암 치료에 사용할 수있는 약물 중 많은 부분이 뇌에 효과적이지 않습니다 전이. 단 몇 개의 뇌 전이가있는 환자의 경우, stereotactic brain radiotherapy (SBRT) 또는 사이버 나이프 (cyber knife)가이를 치료할 수있는 옵션을 제공해 왔지만, 미래에는 이상적으로 치료할 수있는 약을 복용하게됩니다.

비타민 E 보충 교재에 관하여주의

우리는 종양 전문의와 먼저 이야기하지 않고 암 치료를하는 동안 보충제를 복용하는 것에 대해 사람들에게 항상주의를 기울입니다. 이는 크리 조티 닙 (crizotinib) (그리고 다른 표적 치료법)에서 중요합니다. 2018 년에 a-tocopherol이라고 불리는 비타민 E의 성분이 크리 조티 닙 치료를 현저하게 방해 할 수 있음이 밝혀졌습니다. 비타민 E (또는 적어도이 성분)는 크리 조티 닙의 활성을 감소 시켰고, 또한 크리 조티 닙으로 인한 암세포의 죽음을 억제했습니다. 이 약은 α- 토코페롤에만 해당되는 것으로 보이며 y- 토코페롤과 같은 다른 비타민 E 성분에는 해당되지 않습니다. 즉, 많은 비타민 E 보충제와 비타민 E가 함유 된 다른 비타민 보충제에는 종종 α- 토코페롤이 주요 성분으로 함유되어 있습니다.

치료의 부작용

암 치료를 많이하는 것처럼 Xalkori 같은 약물은 부작용이 있습니다. 고맙게도이 중 많은 것은 전통적인 화학 요법을하는 동안 사람들이 경험하는 것보다 훨씬 가볍습니다. Xalkori에서 사람들이 경험하는 가장 일반적인 증상은 시각적 문제, 설사, 메스꺼움, 호흡 곤란 및 비정상적인 간 기능 검사입니다. 희소하지만 심각한 부작용은 치명적일 수있는 간질 성 폐 질환의 발병입니다.

미래

ALK 융합 유전자는 폐암 세포에 존재하는 많은 돌연변이 중 하나입니다. 이들이 더 잘 이해되면서 암세포의 저항성뿐만 아니라 다른 이상 (운전자 돌연변이)을 타깃으로하는 새로운 표적 치료법이 이용 가능해질 것으로 기대된다. crizotinib과 관련하여 ALK 융합 유전자를 가지고 있지 않지만 다른 비정상적인 tyrosine kinase 유전자 ( ROS1 재배치 등)를 가진 사람들을 도울 것으로 생각됩니다.

최종 댓글

ALK와 같은 돌연변이를 목표로하는 약물을 사용하려면 폐암 환자에게 돌연변이 여부를 테스트해야합니다. 진행 선암이있는 모든 사람을 대상으로 가이드 라인을 테스트하는 것이 좋지만이 기술의 사용이 증가하고 있지만 테스트를 거치지 않은 사람들이 많이 있습니다.

이것에 대한 몇 가지 이유가 있습니다. 하나는 이것이 매우 급변하는 의학 분야이며, 새로운 발견이있을 때마다 의사가있을 수는 없다는 것입니다. 질문. 작은 연구를하십시오 (또는 친구가 있거나 사랑하는 사람에게 종양 연구를 의뢰하십시오.) 많은 양의 폐암 환자를 보는 암 센터에서 두 번째 의견을 얻는 것을 고려하십시오.

또 다른 관심사는 비용입니다. 암 세포의 이상을 표적으로하는 새로운 약물은 종종 가파른 가격표와 함께 나타납니다. 그러나 사용할 수있는 옵션이 있습니다. 보험이없는 사람들에게는 도움이되는 정부 및 사립 프로그램이 있습니다. 보험 가입자는 가입자 부담금 (copay) 보조 프로그램을 통해 비용을 절감 할 수 있습니다. 경우에 따라 의약품 제조업체는 저렴한 비용으로 의약품을 제공 할 수 있습니다. 또한 임상 시험에 참여하는 사람 으로서 약물 치료 및 진료소 방문은 비용 부담이없는 경우가 많습니다.

마지막으로, 의료 팀에서 배운 내용이 아무리 많아도 실제로 거기에 있었고받을 가능성이있는 치료를받은 사람들의 의견을 듣는 것만 큼 없습니다. 폐암 환자를위한 후원 그룹을 확인하고 다른 누구에게 ALK 돌연변이가 있는지 물어보십시오. Lungevity와 같은 일부 조직은 종양의 유형 및 단계가 유사한 폐암 환자와 조화를 이룰 수있는 일치 서비스 (Lungevity LifeLine)를 제공합니다.

폐암 지원 그룹 찾기

> 출처 :

> 미국 암 연구 협회. 합리적인 폐암 치료 전략을위한 새로운 발견들. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/

> Bang, Y. ALK 양성 비소 세포 폐암의 치료. 병리학 및 실험실 의학의 기록 보관소 . 2012. 136 (10) : 1201-4.

> 칼리오 (Calio, A.) 외. ALK / EML4 융합 유전자는 폐의 순수 편평 상피암에서 발견 될 수 있습니다. 저널 종양학 흉부 종양학 . 2014. 9 (5) : 729-32.

> Doebele, R. 외. ALK 유전자를 가진 환자에서 crizotinib에 대한 내성의 기작은 비소 세포 폐암을 재 배열한다. 임상 암 연구 . 2012. 18 (5) : 1472-82.

> Dacic, S. 폐암 선별을위한 분자 유전자 검사 : 임상 적으로 관련된 돌연변이 및 전좌에 대한 실질적인 접근법. 임상 병리학 저널 . 2013 년 6 월 25 일 (인쇄물 앞서서 Epub).

> Forde, P. 및 C. Rudin. Celzotinib은 비소 세포 폐암의 치료에 사용됩니다. 약물 요법에 대한 전문가의 견해 . 2012. 13 (8) : 1195-201.

> Garber, K. ALK, 폐암 및 맞춤 치료 : 미래의 Portent? . 국립 암 연구소 저널 . 2010. 102 (10) : 672-675.

> Katayama, R. et al. ALK 재 배열 폐암에서 crizotinib 내성의 기전 과학 번역 의학 . 2012. 4 (12) : 120ra17.

> Katayama, R. et al. 두 개의 새로운 ALK 돌연변이가 차세대 ALK 억제제 Alectinib에 대한 저항력을 중재합니다. 임상 암 연구 . 2014 년 9 월 16 일 온라인 FirstFirst를 기고하셨습니다.

> Kim, S. 외. ALK 재 배열 된 폐암에서 crizotinib 내성에 관련된 유전 적 변화의 이질성. 저널 종양학 흉부 종양학 . 2013. 8 (4) : 415-22.

> Lindeman, N. et al. EGFR 및 ALK 티로신 키나아제 억제제에 대한 폐암 환자 선택을위한 분자 테스트 가이드 라인 : 미국 병리학 자 대학의 지침, 폐암 연구 국제 협회 및 분자 병리학 협회. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4) : 415-53.

> Nagashima, O. et al. 폐암을 앓고있는 젊은 환자의 유전자 이상 유병률이 높습니다. 흉부 질환 저널 . 2013. 5 (1) : 27-30.

> Ou, S. 외. ALK 재 배열 된 비소 세포 폐암의 치료를위한 Crizotinib : 종양학의 분자 표적 치료제의 20 년을 안내하는 성공 사례. 종양 전문의 . 2012. 17 (11) : 1351-75.

> Pluzanski, A., Piorek, A. 및 M. Krzakowski. Crizitinib은 비소 세포 폐암의 치료에 사용됩니다. 현대 종양학 (Pozn) . 2012. 16 (6) : 480-484.

> Ren, S. 외. 폐 선암이있는 여성 비 흡연자 아시아 환자의 운전자 돌연변이 분석 세포 생화학 및 생물 생리학 . 2012. 64 (2) : 155-60.

> Shaw, A. et al. 고급 ALK 양성 폐암에서의 CRIZOTINIB 대 화학 요법 뉴 잉글랜드 의학 저널 . 2013. 368 : 2385-2394.

> Sundem G. 콜로라도 암 센터 (University of Colorado Cancer Center). ALK 양성 폐암은 크리 조티 닙 저항성을 나타냅니다 - 이제 무엇? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/

> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. 비타민 E, α- 토코페롤의 주요 성분이 EML4-ALK에 의해 변형 된 세포에 대한 크리 조티 닙의 항 종양 활성을 억제합니다. European Journal of Pharmacology . 2018 년 2 월 11 일 (인쇄 미리 Epub).