감염을 예방하고 퇴치하는 데 필요한 여러 가지 전략
HIV 백신 개발 의 역사는 수많은 좌절과 실망으로 특징 지어졌으며 극복해야 할 더 많은 도전과 장애물을 보여주는 "획기적인"것이 있습니다. 연구자가 한 걸음 앞으로 나아갈 때 예기치 않은 장애물로 인해 한 단계에서 두 단계까지 반복되는 경우가 종종 있습니다.
어떤면에서 우리는 아직 실행 가능한 백신 후보를 보지 못한 채 공정한 평가를 받고 있습니다.
반면에 과학자들은 사실 최근 몇 년간 엄청난 발전을 거듭하여 HIV 감염의 복잡한 동력과 그러한 감염에 대한 신체의 반응에 대한 더 깊은 통찰력을 얻었습니다. 그래서 일부 사람들은 앞으로 15 년 내에 백신이 가능할 것이라고 믿는 진보가있다. (그들 중 노벨상 수상자와 HIV 공동 발견자인 프랑수아 바레 - 시누시 ).
그러한 백신이 저렴하고 안전하며 관리가 쉽고 전 세계 인구에 배포 될 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 그러나 우리가 확실히 알고있는 사실은 그러한 후보자가 개념 증명 단계를 넘어서서 움직일 수있는 많은 핵심 장벽이 해결되어야한다는 것입니다.
HIV가 백신 노력을 방해하는 3 가지 방법
가장 근본적인 관점에서, HIV 백신 개발 노력은 바이러스 자체의 유전 적 다양성에 의해 방해 받았다. HIV 의 복제주기는 빠르지 만 (24 시간이 조금 넘음), 빈번한 오류가 발생하여 바이러스가 사람에게서 사람으로 전염 될 때 새로운 변종 으로 재조합되는 변이 된 복제본이 만들어집니다.
재래종 백신이 제한된 수의 바이러스 계통에 대해서만 보호 할 수있는 경우, 60 가지 이상의 도미넌트 균주 및 수많은 재조합 균주를 박멸 할 수있는 단일 백신 개발은 더욱 어려워지고 있습니다.
둘째로, HIV와 싸우려면 면역계의 강력한 반응이 필요하며, 여기에는 시스템이 실패하는 곳이 있습니다.
전통적으로 CD4 T 세포라고 불리는 특수 백혈구는 살인 세포를 감염 부위에 신호함으로써 반응을 시작합니다. 아이러니 컬하게도 이들은 HIV가 감염 대상이되는 바로 그 세포입니다. 이렇게함으로써, HIV는 CD4 인구가 체계적으로 고갈되면서 스스로를 방어 할 수있는 신체의 능력을 혼란에 빠뜨리 며 결국 면역 쇠약 이라고 불리는 방어 체계가 파괴됩니다.
마지막으로, HIV의 근절는 신체의 면역 방어막에서 숨길 수있는 바이러스의 능력에 의해 저지됩니다. 다른 HIV가 혈류에서 자유롭게 순환하는 동안 감염 직후, 바이러스의 일부 ( 프로 바이러스 ( provirus )라고 불리는)는 숨겨진 세포 성소 ( 잠복 저장고 )에 내장됩니다. 이 세포 안에 일단 들어가면 HIV가 탐지되지 않습니다. 숙주 세포를 감염시키고 죽이는 대신, 잠복 한 HIV는 유전 물질을 손상시키지 않고 단순히 숙주와 함께 나눕니다. 이것은 자유 순환 HIV가 근절 되어도, "숨겨진"바이러스가 다시 반응하여 감염을 일으킬 가능성이 있음을 의미합니다.
극복 할 장벽
최근 몇 년 동안 이러한 장애를 극복하기 위해서는 다각적 인 전략이 필요하며 단일 접근 방식으로는 멸균 백신 개발에 필요한 목표를 달성 할 수 없다는 것이 분명 해졌다.
따라서이 전략의 주요 구성 요소는 다음과 같습니다.
- 수많은 유전 적 HIV 계통을 중화시키는 방법
- 보호에 필요한 적절한 면역 반응을 유도하는 방법
- 면역 체계의 무결성을 유지하는 방법
- 잠재적 인 바이러스를 제거하고 죽이는 방법
다양한 효과 및 성공 수준으로 제안 된 전략 중 많은 부분에서 진전이 이루어지고 있으며 다음과 같이 대략 정의 할 수 있습니다.
"광범위하게 중화되는"면역 반응 촉진
HIV 감염자 중에는 HIV에 자연적으로 저항 하는 것처럼 보이는 엘리트 관제사 (EC) 라고하는 사람들이 있습니다.
최근 몇 년 동안 과학자들은 자연적으로 방어적인 반응을 보이는 특정한 유전 적 돌연변이를 확인하기 시작했습니다. 그 중 광범위하게 중화하는 항체 (또는 bNAb) 로 알려진 특수 방어 단백질의 하위 집합이 있습니다.
항체는 특정 질병 유발 인자 (병원균)에 대해 신체를 방어합니다. 대부분은 비 광범위하게 중화하는 항체이며, 이는 하나 또는 여러 종류의 병원체 유형 만 죽이는 것을 의미합니다. 대조적으로, bNAb는 HIV 변종의 광범위한 스펙트럼을 90 %까지 죽일 수있는 능력을 가지고있어 바이러스의 감염 및 퍼짐 능력을 제한합니다.
지금까지 과학자들은 방어 적으로 간주 될 수있는 수준에 대한 bNAb 반응을 유도하는 효과적인 수단을 아직 밝히지 않았으며 그러한 반응은 개발하는 데 수 개월 또는 수 년이 걸릴 것으로 예상됩니다. 문제를 더욱 복잡하게 만드는 것은 우리가 신체의 자체 세포에 대해 행동하고 치료가 얻을 수있는 혜택을 무효화할지 여부에 관계없이 이러한 bNAb의 자극이 해로울 수 있는지 아직 알 수 없다는 사실입니다.
그런 말로는, HIV 감염이 확립 된 사람들에게 bNAb를 직접 접종하는 것에 많은 초점이 맞추어 져 있습니다. 3BNC117로 알려진 이러한 bNAb는 새로운 세포의 감염을 차단하는 것뿐만 아니라 HIV에 감염된 세포도 제거하는 것으로 나타납니다. 이러한 접근법은 언젠가 이미 바이러스에 감염된 사람들을위한 대체 치료법이나 보완 적 치료법을 허용 할 수 있습니다.
면역 무결성 유지 또는 복원
비록 과학자들이 효과적으로 bnAb의 생산을 유도 할 수 있었다고하더라도, 그것은 강력한 면역 반응을 필요로 할 것이다. 이것은 HIV 자체가 "헬퍼 (helper)"CD4 T 세포를 적극적으로 죽임으로써 면역 저하를 일으키는 주요 과제로 간주됩니다.
또한 소위 "킬러 (killer)"CD8 T 세포를 가진 HIV와 싸우는 신체의 능력은 몸이 면역 소모 로 알려진 것을 겪게되면 점차 약해진다. 만성 감염 중에 면역계는 지속적으로과 자극 (자가 면역 질환 유발) 또는 과소 평가되지 않음 (병원균이 방해받지 않도록 퍼뜨릴 수 없음)을 보장하기 위해 스스로를 조절합니다.
특히 장기간의 HIV 감염 중에는 CD4 세포가 점진적으로 사라지고 신체가 병원체를 식별 할 수 없게되어 (암 환자와 비슷한 상황) 불 활성화가 발생할 수 있습니다. 이런 일이 생기면 면역 시스템은 의도하지 않게 적절한 반응에 "브레이크를 둡니다". 따라서 스스로를 방어 할 수있는 능력이 점점 약화됩니다.
에 모리 대학의 과학자들은 "브레이크를 풀고"CD8 T 세포 생산을 활성화시킬 수있는 이필 리무 맙 ( imilimumab )이라고 불리는 복제 된 항체의 사용을 연구하기 시작했다.
현재 영장류 재판에서 열광적으로받은 연구 중 하나는 CMV라고 불리는 일반 헤르페스 바이러스 의 장애인 "껍데기"를 사용하여 SIV (HIV의 영장류 버전) . 피험자가 유 전적으로 변형 된 CMV를 접종 할 때, 시체는 CD8 T 세포 생산을 촉진시켜 "모의 (mock)"감염에 대응하여 그들이 SIV라고 믿는 것을 싸우게했다.
CMV 모델을 특히 매력적으로 만드는 이유는 헤르페스 바이러스가 차가운 바이러스와 같이 몸에서 제거되지는 않지만 반복적으로 계속 복제된다는 사실입니다. 이것이 장기적인 면역 보호를 부여하는지 여부는 아직 결정되지 않았지만 확실한 개념 증명을 제공합니다.
잠재적 인 HIV를 제거하고 죽이는 것
HIV 백신 개발에있어 가장 큰 장애물 중 하나는 바이러스가 면역 검출을 피하기 위해 잠재 저수지를 설치할 수있는 속도입니다. 항문 섹스 전달의 경우 4 시간이 걸리므로 감염 부위에서 림프절로 빠르게 이동하여 다른 유형의 성행위 또는 비 성행행 으로 발생할 수 있습니다.
현재까지 우리는이 저장 기가 바이러스의 반동 (즉, 바이러스의 귀환)에 영향을 미칠 수있는 잠재력이 얼마나 크거나 큰지를 전혀 확신 할 수는 없습니다.
오늘날 가장 공격적인 연구 중 일부는 숨어있는 HIV를 "찰 수"있는 자극제를 사용하는 이른바 "킥 - 킬 (kick-kill)"전략 을 포함하고 있기 때문에 새로 노출 된 바이러스를 "죽이는"보조 에이전트 나 전략을 허용합니다.
이런 점에서 과학자들은 간질이나 기분 장애 치료에 전통적으로 사용 되어온 HDAC 억제제라는 약품을 사용하여 성공을 거두었습니다. 연구 결과에 따르면 신형 HDAC 약물이 휴면 바이러스를 "깨우는"능력이 있음을 보여 주었지만 아직 저수지를 제거하거나 크기를 줄일 수있는 사람은 없습니다. 희망은 현재 HDAC 및 기타 신약 요원 (태양 관련 피부암의 유형을 치료하는 데 사용되는 PEP005 포함)의 결합 된 사용에 고정되어 있습니다.
더 문제가되는 것은 HDAC 억제제가 잠재적으로 독성을 유발하고 면역 반응을 억제 할 수 있다는 사실입니다. 결과적으로 과학자들은 TLA 작용제라고 불리는 약물의 종류를 찾고있다. TLA 작용제는 바이러스를 은폐하지 않고 면역 반응을 일으킬 수있는 것으로 보인다. 조기 영장류 연구는 잠재적 인 저수지의 측정 가능한 감소뿐만 아니라 CD8 "킬러 (killer)"세포 활성화의 상당한 증가와 함께 유망 해 보였다.
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